Contribución a la determinación de las interacciones claves en la inhibición de la aromatasa humana

Abstract

El cáncer de mama es una de las principales causas de muertes en el mundo, que afecta en su mayoría a la población femenina. Para el tratamiento se utilizan fármacos que inhiben la aromatasa humana, enzima encargada de la conversión de andrógenos a estrógenos los cuales tienen un rol fundamental en el crecimiento de tumores mamarios. Sin embargo, estos fármacos tienen efectos secundarios que disminuyen la calidad de vida del paciente, así como la adherencia al tratamiento. Por esta razón, resulta de gran importancia la búsqueda de nuevas moléculas que tengan una mayor selectividad y potencia. En este trabajo se estudiaron las interacciones claves de la enzima aromatasa con moléculas que presentan reportes de actividad biológica frente a este blanco. Para esto se realizaron dockings moleculares utilizando los siguientes programas, Chimera, en donde se realizó el reacoplamiento con el ligando endógeno y Pyrx donde se acoplaron las 192 moléculas que fueron objeto de este estudio. Como resultado se encontraron 2217 interacciones entre las moléculas y el sitio activo, las cuales fueron tabuladas para su posterior análisis. A continuación, se clasificaron según la actividad biológica de las moléculas de interés (activas e inactivas). El análisis mostró que en las moléculas activas los puentes de hidrógeno y las interacciones hidrofóbicas fueron las más relevantes, donde los aminoácidos clave fueron el ácido aspártico (ASP) y la histidina (HIS) que hacen parte de la tríada catalítica de la enzima aromatasa humana. Contribuyendo al estudio de nuevas moléculas que sirvan como alternativa terapéutica para el cáncer de seno.

Breast cancer is one of the leading causes of death in the world, affecting mostly the female population. Drugs that inhibit human aromatase, an enzyme responsible for the conversion of androgens to estrogens, which play a fundamental role in the growth of breast tumors, are used for treatment. However, these drugs have side effects that decrease the patient's quality of life, as well as adherence to treatment. For this reason, the search for new molecules with greater selectivity and potency is of great importance. In this work, the key interactions of the aromatase enzyme with molecules that present reports of biological activity against this target were studied. For this, molecular dockings were carried out using the following programs: Chimera, where the recoupling with the endogenous ligand was carried out, and Pyrx, where the 192 molecules that were the object of this study were coupled. As a result, 2217 interactions between the molecules and the active site were found, which were tabulated for further analysis. They were then classified according to the biological activity of the molecules of interest (active and inactive). The analysis showed that in the active molecules hydrogen bonds and hydrophobic interactions were the most relevant, where the key amino acids were aspartic acid (ASP) and histidine (HIS) that are part of the catalytic triad of the human aromatase enzyme. Contributing to the study of new molecules that serve as a therapeutic alternative for breast cancer.