Reposicionamiento y diseño de fármacos de tipo analgésico para el tratamiento de dolores crónicos y agudos, a partir del acoplamiento de la mambalgina-1 con canales hasic1a

Abstract

El acoplamiento de mambalgina-1 (MB-1), péptido aislado del veneno de la mamba negra (Dendroaspis Polylepis), sobre el canal iónico sensible al ácido hASIC1a, ha demostrado generar un efecto sobre la modulación del dolor produciendo una respuesta analgésica superior a la morfina. En la presente investigación, se evaluaron distintos fármacos capaces de generar interacciones con residuos de los dominios palma y bola, zona de acoplamiento de MB-1, mediante ensayos in-silico, buscando inhibir la trasmisión de impulsos nerviosos relacionados al dolor, por una ruta alterna a los opioides. Para la realización del virtual Screening, se analizaron seis bases de datos, tres de estas con estructuras homólogas a potenciales inhibidores de canales epiteliales de sodio (1713 estructuras); las otras tres bases de datos corresponden a péptidos diseñados teniendo en cuenta el acoplamiento de MB-1 con hASIC1a (265 péptidos). Los compuestos que presentan mayor interacción con residuos de aminoácidos ubicados entre Asp300 a Glu364 con energías de afinidad más favorables corresponden a A1 (-7,094 kcal/mol), B4 (-8,772 kcal/mol), C5 (-7,620 kcal/mol), P067a (-9,373 kcal/mol), P045b (- 11,393 kcal/mol), P013c (-9,978 kcal/mol). El acoplamiento de los fármacos A1, B4 y C5 fue validado mediante cálculos de dinámica molecular, comprobando que los complejos formados son estables tras 50 ns en condiciones fisiológicas; además se demostró que estos compuestos interactúan gran parte del tiempo simulado con los residuos esperados, por tal razón, dichos fármacos son propuestos como potenciales inhibidores de hASIC1a

The docking of mambalgin-1 (MB-1), a peptide isolated from the black mamba venom (Dendroaspis Polylepis) to the ion sensing acid channel hASIC1a has demonstrated to generate an effect on the modulation of pain producing a superior analgesic response than morphine. In the current research, several drugs able to generate interactions with residues of palm and ball-b domains, MB-1 docking zone, were evaluated through insilico trials seeking to inhibit, by an alternate way to opioid-using, the nerve impulses transmission related to pain. Concerning the implementation of virtual Screening, six databases were analyzed: three of which had homologous structures to potential inhibitors of sodium epithelial channels (1713 structures); the other three databases correspond to peptides designed considering the MB-1 docking with hASIC1a (265 peptides). Compounds that represent higher interaction to amino acid residues placed between Asp300 to Glu364 with more favorable affinity energies correspond to A1 (-7,094 kcal/mol), B4 (-8,772 kcal/mol), C5 (-7,620 kcal/mol), P067a (-9,373 kcal/mol), P045b (-11,393 kcal/mol), P013c (-9,978 kcal/mol). The docking of A1, B4 and C5 drugs was validated by molecular dynamic simulations to verify that the compounds formed are stable upon 50 ns under physiological conditions. In addition to, it was shown that the compounds already mentioned interact mostly simulated with the expected residues, therefore, these drugs are proposed as potential hASIC1a inhibitors.