Predicción de la actividad del péptido FV2-16 sobre el canal Kv1.3 expresado en la enfermedad de Alzheimer

Abstract

Se ha evidenciado que los péptidos, presentes en los venenos de escorpión, son capaces de inhibir canales iónicos al bloquear su sitio de activación (poro central). En la enfermedad de Alzheimer (EA), el canal iónico Kv1.3 se encuentra sobreexpresado en la microglía que desencadena la neuroinflamación característica de esta patología. El presente trabajo tuvo como objetivo predecir la actividad del péptido FV2-16, obtenido del veneno del escorpión Tityus macrochirus, sobre el canal Kv1.3. Para ello, se llevó a cabo la caracterización estructural y funcional del péptido FV2-16 a través de los recursos bioinformáticos de Expasy, la selección del canal Kv1.3 en el PDB, el acoplamiento molecular en HADDOCK y la visualización de las interacciones en Biovia Discovery Studio. En consecuencia, se eligió el modelo denominado G2 como el mejor, ya que mostró las interacciones favorables más fuertes y solo una desfavorable dentro de un rango de distancia óptimo. Además, los residuos de lisina del péptido FV2-16 fueron considerados como los responsables de la inhibición del canal Kv1.3, al formar una diada funcional (interacción de una lisina con un aminoácido aromático: Lys32-Trp243) y realizar dos interacciones de tipo puente salino (Lys4-Glu281 y Lys32-Glu216), y una de puente de hidrogeno (Lys32-Ser244). Lo anterior, se relacionó con el mecanismo que puede ejercer el péptido FV2-16 sobre el canal Kv1.3, evitando la conducción de iones de potasio para reducir la producción de citoquinas proinflamatorias, la carga de amiloide y las funciones de microglía neurotóxica, contrarrestando así, la evolución de la enfermedad de Alzheimer.

It has been shown that peptides, present in scorpion venoms, are able to inhibit ion channels by blocking their activation site (central pore). In Alzheimer's disease (AD), the Kv1.3 ion channel is overexpressed in the microglia that trigger the neuroinflammation characteristic of this pathology. The present work aimed to predict the activity of the FV2-16 peptide, obtained from the venom of the scorpion Tityus macrochirus, on the Kv1.3 channel. For this purpose, the structural and functional characterization of the FV2-16 peptide was carried out using Expasy bioinformatics resources, the selection of the Kv1.3 channel in the PDB, the molecular docking in HADDOCK and the visualization of the interactions in Biovia Discovery Studio. Consequently, the model named G2 was chosen as the best, as it showed the strongest favorable interactions and only one unfavorable one within an optimal distance range. In addition, the lysine residues of the FV2-16 peptide were found to be responsible for inhibition of the Kv1.3 channel by forming a functional dyad (interaction of a lysine with an aromatic amino acid: Lys32-Trp243) and performing two salt-bridge type interactions (Lys4-Glu281 and Lys32-Glu216), and one hydrogen-bridge type interaction (Lys32-SER244). This was related to the mechanism that the FV2-16 peptide can exert on the Kv1.3 channel, preventing the conduction of potassium ions to reduce the production of proinflammatory cytokines, the amyloid load and the functions of neurotoxic microglia, thus counteracting the evolution of Alzheimer's disease.