Análisis in-silico de péptido derivados de la conantokina-g (cgx-1007) para determinar su interacción con el receptor n-Metil-D-Aspartato (NMDAR)

Abstract

El desarrollo de nuevos fármacos a partir de productos naturales como los péptidos derivados del veneno de los caracoles cono marinos o conotoxinas, como la Conantokina-G (Con-G) ha demostrado ser de gran interés en el campo de las enfermedades neurológicas. Por lo tanto, en el presente proyecto se estudiaron los diferentes péptidos diseñados a partir de Conantokina-G (CGX-1007), en donde se realizaron cambios estratégicos en la secuencia de aminoácidos. Se generaron 7 secuencias mutadas las cuales fueron rotulados como VJS01, VJS02, VJS03, VJS04, VJS05, VJS06 y VJS07. Este tipo de diseño de nuevas moléculas derivadas de la secuencia de (CGX-1007), es importante ya que son de interés para comprender los cambios ante la interacción con el Receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDAR). En especial, con el objetivo de tener un efecto antagonista, disminuyendo las corrientes postsinápticas puesto que este receptor da apertura al canal iónico, siendo susceptible a la entrada de iones monovalentes como Na+ y K+ además del ingreso de iones de Ca2+, lo cual es necesario para el mantenimiento de la neurona. Sin embargo, un ingreso excesivo de Ca2+ puede derivar en daño neuronal y posteriormente producir muerte celular. En la actualidad todas estas interacciones pueden ser estudiadas mediante herramientas bioinformáticas, permitiendo el desarrollo de fármacos de una manera más rápida y eficiente. Ya que los avances en las herramientas biotecnológicas como lo son los ensayos in-silico mediante programas especializados como Expasy Protein y BIOVIA Discovery Studio Visualizer, herramientas que permitieron analizar tanto las estructuras primarias y secundarias de los péptidos como la estructura terciaria del NMDAR, además de obtener información en relación con los datos correspondientes las propiedades fisicoquímicas, modificación de secuencia y visualización de las mismas; herramientas como Haddock, en donde se efectúa el Docking molecular, y finalmente se analizaron las interacciones entre los diferentes ligandos diseñados frente a la subunidad GluN2B del NMDAR.

Development of new drugs from natural products such as peptides derived from the venom of marine cone snails or Conotoxins, such as Conantokin-G (Con-G) has proven to be of great interest in the field of neurological diseases. Therefore, in the present project different peptides designed from Conantokin-G (CGX-1007) were studied, where strategic changes were made in the amino acid sequence. Seven (7) mutated sequences were generated which were labeled VJS01, VJS02, VJS03, VJS04, VJS05, VJS06 and VJS07. This type of design of new molecules derived from the sequence of (CGX-1007) is important since they are of interest to understand the changes when interacting with the N-Methyl-D-Aspartate Receptor (NMDAR). In particular, with the aim of having an antagonistic effect, reducing postsynaptic currents since this receptor opens the ion channel, being susceptible to the entry of monovalent ions such as Na + and K + in addition to the entry of Ca2 + ions, which is necessary for the maintenance of the neuron. However, an excessive intake of Ca2 + can lead to neuronal damage and subsequently lead to cell death. At present, all these interactions can be studied using bioinformatics tools, allowing the development of drugs in a faster and more efficient way. Since advances in biotechnological tools such as in-silico assays through specialized programs such as Expasy Protein and BIOVIA Discovery Studio Visualizer, tools that allowed the analysis of both the primary and secondary structures of peptides and the tertiary structure of NMDAR, in addition to obtain information in relation to the corresponding data the physicochemical properties, sequence modification and visualization of the same; tools such as Haddock, where molecular docking is carried out, and finally the interactions between the different designed ligands against the GluN2B subunit of NMDAR were analyzed.