Desarrollo de una formulación de dantroleno sódico solución inyectable para el tratamiento de la hipertermia maligna

Abstract

Objetivo: Diseñar y elaborar la formulación de Dantroleno sódico en solución inyectable para el tratamiento de la hipertermia maligna, incluyendo validación de la técnica analítica y el estudio de estabilidad acelerada. Materiales y Métodos: Se empleó una metodología enfocada en herramientas QbD para llevar a cabo el desarrollo, en la cual se plantearon siete etapas; inicialmente se realizó una revisión bibliográfica tanto del producto como del principio activo, excipientes y del material de envase a utilizar; con ello se plantearon los atributos críticos de calidad a tener en cuenta, se propusieron tres posibles formulaciones a evaluar, para posteriormente realizar los ensayos de pre-estabilidad a cuatro condiciones diferentes (30°C, 40°C, 25°C y 2°C-8°C) en envases de bolsa de polipropileno con sobre bolsa de aluminio y Frasco de Vidrio tipo I ámbar por 60 mL con tapón de bromobutilo, con los resultados obtenidos se eligió una formulación final, posteriormente se realizó el protocolo de fabricación para la elaboración de los pilotos, se llevó a cabo la manufactura de los mismos (ADS01DN19, ADS02DN19 y AS03DN19 ) y se sometieron a estudios de estabilidad acelerada, durante seis meses, a condiciones de temperatura de 30°C y humedad relativa de 75% para que por medio de un estudio estadístico se pudiera realizar la predicción de tiempo de vida útil del medicamento. Resultados: Se seleccionó la formulación más estable y el material de envase primario apropiado como lo es la bolsa de polipropileno en sobre bolsa de aluminio a unas condiciones de almacenamiento de 2°C a 8°C conveniente para el medicamento, así mismo se estandarizo el proceso de manufactura de Dantroleno sódico en solución inyectable, para la fabricación de tres lotes pilotos, se validó la metodología analítica para materia prima y producto terminado, se realizó un estudio de estabilidad acelerada a tres lotes pilotos, estableciendo una predicción de tiempo de vida útil de 24 meses. Conclusión: Se diseñó y elaboró la formulación de Dantroleno sódico en solución inyectable para el tratamiento de la hipertermia maligna, incluyendo validación de la técnica analítica y el estudio de estabilidad acelerada, con una predicción de tiempo de vida útil de 24 meses.

Dantrolene Sodium is a pharmacological antidote used in the treatment for malignant hyperthermia, according to SCARE has been alerted about the risk posed by the lack of availability in Colombia for sometimes surgical people, which is why it was recognized by INVIMA as a vital medicine not available. It is cataloged of difficult access and that is marketed specifically in vials each with 20mg of lyophilized Dantrolene and currently the national pharmaceutical industry does not have the technological advance necessary to carry out the production of lyophilized drugs, therefore the objective of this study It is specific and develop a formulation of Dantrolene sodium in solution for injection for the treatment of malignant hyperthermia, including the validation of the analytical technique together with the study of accelerated stability. A methodology focused on QbD tools was used throughout the development process; in which seven stages were raised; specifically, a bibliographic review of both the product and the active substance, excipients and the packaging material to be used was performed; with this, the critical quality attributes to be taken into account were raised, three possible formulations were proposed for evaluation, to subsequently carry out the pre-stability tests, with the results obtained a final formulation was chosen, which was once to studies of Accelerated stability, confirming that the proposed formulation is stable since the analysis of the statistical studies carried out the prediction of the useful life of the drug developed is 24 months.