Modelo de interacción molecular de metabolitos presentes en la especie Cannabis satival con la enzima ciclooxigebasa-1 (COX1) y la enzima ciclooxigensa-2 (COX2) de homo sapines
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Romero Salamanca, Juan Manuel | 2019
En el represente estudio se determinó la interacción molecular de los metabolitos conocidos en la especie Cannabis sativa L. con las dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa (COX1 y COX2) de Homo sapiens, a partir del uso de técnicas computacionales de modelamiento por homología y acoplamiento (docking). Se modelaron por medio de homología de proteínas las dos isoformas enzimáticas COX1 y COX2 de Homo sapiens, obteniéndose modelos teóricos moleculares validos según el grafico de Ramachandran. Además, se sometieron los modelos obtenidos a un acoplamiento molecular con dos compuestos endógenos: ácido araquidónico y PGG2, y dos fármacos de actividad conocida: Flurbiprofeno y Celecoxib. Dichos acoplamientos fueron establecidos en los sitios catalíticos peroxidasa, para la enzima COX1 y ciclooxigenasa, para la enzima COX2, demostrando la idoneidad de los modelos para el posterior cribado virtual. Por otro lado, los 113 compuestos seleccionados, provenientes de la especie Cannabis sativa L. fueron evaluados a partir de los criterios establecidos por Lipinski, en donde 93 de los compuestos cumplieron con todos los criterios. El metabolito de biotransformación mayoritario de cada uno de los 93 compuestos fue determinado, por medio de revisión bibliográfica, siendo la adición de grupos hidroxilos la reacción más frecuente en todos los compuestos. Los 93 compuestos seleccionados y sus metabolitos de biotransformación fueron sometidos a un proceso de cribado virtual, en donde se establecieron cuatro categorías de estudio y se seleccionaron los primeros cuatro compuestos o metabolitos de biotransformación con el valor de energía libre de unión (ΔG) y constante de inhibición (ki) más bajo en cada una de las categorías.
El primer cribado virtual fue realizado para los 93 compuestos producto de biosíntesis en la especie Cannabis sativa L y la enzima COX1 (CATEGORIA I), el segundo relacionó los mismos compuestos y la enzima COX2 (CATEGORIA II); en la tercera categoría se efectuó el cribado virtual entre los productos de biotransformación y la COX1 (CATEGORIA III), y la cuarta categoría dichos productos de biotransformación fueron evaluados frente a la COX2 (CATEGORIA IV). Para la primera categoría se seleccionaron los siguientes compuestos: Friedelin, Delta-7-cis-isotetrahidrocannabivarina, Cannabinol-C2 y Epifriedelanol. En la Categoría II fueron seleccionados los siguientes compuestos: Delta-9-tetrahidrocannabinol, Cannabiorcol, Delta-9-tetrahidrocannabivarina y 10-oxo-delta-6a-tetrahidrocannabinol. En la Categoría III los metabolitos de biotransformación que siguen fueron seleccionados: Luteolin, Friedelin, Ácido delta-9-tetrahidrocannabinolico A y 3,3’-dihydroxy-5,4’-dimethoxy bibenzyl. Finalmente, en la Categoría IV fueron seleccionados los siguientes metabolitos de biotransformación: Luteolin, Delta-9-tetrahidrocannabivarina, Delta-7- cis-iso-tetrahidrocannabivarina y Cannabinol-C2.
Los cuatro compuestos y los cuatro metabolitos de biotransformación seleccionados en el cribado virtual con el modelo teórico molecular de la enzima COX1 y COX2, respectivamente fueron sometidos a un proceso de acoplamiento molecular con las enzimas correspondientes. Todos los compuestos y metabolitos de biotransformación acoplados con la enzima COX1, presentaron interacciones de tipo hidrofóbico, pi-pi y catión-pi con aminoácidos importantes en el sitio catalítico peroxidasa (GLN203, HIS207 y PHE409). En contraste, siete de los compuestos acoplados con la enzima COX2 se unieron al sitio activo ciclooxigenasa y presentaron interacciones con aminoácidos involucrados en la reacción catalítica ciclooxigenasa (TYR248, VAL349, TYR355, TYR385 y SER530) excepto el metabolito de biotransformación Luteolin-7- glucósido, quien se unió al sitio activo catalítico peroxidasa, debido a su bajo valor de coeficiente de partición octanol:agua. Además, este metabolito fue el único compuesto evaluado que mostró una interacción tipo puente de hidrógeno. El tamaño de los compuestos y su hidrofobicidad puede estar implicado en la selectividad frente a los dos sitios activos catalíticos de las isoformas estudiadas. Así, los compuestos posible candidatos a fármacos inhibidores de la enzima COX1 se ven representados en los compuestos pertenecientes a la clase terpénica (Friedelin, Epifriedelanol y el metabolito de biotransformación del Friedelin), debido a su potencia. La alta selectividad del terpeno Friedelin frente al modelo teórico de la enzima COX1 de Homo sapiens, permite que dicho compuesto sea una alternativa viable al desarrollo de un posible fármaco. La subclase cannabinoide delta-9-tetrahidrocannabinol, por otro lado, presenta una inhibición selectiva frente al modelo teórico de la enzima COX2 de Homo sapiens, con una alta afinidad de unión. Los compuestos cannabinoides han sido ampliamente estudiados frente a su acción terapéutica, sin embargo, nuestros resultados demuestran que en otras clases fitoquímicas de compuestos pueden encontrarse una alternativa al tratamiento del dolor y la inflamación
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